Когда начинается старость?

Возможно, точка начала старения лежит в первом месяце эмбрионального развития
Вопрос о том, является ли старение неотъемлемым свойством жизни, до сих пор остается открытым. Искать на него ответ можно, например, пытаясь найти универсальные для всего живого механизмы старения. А можно зайти с другой стороны — попробовать найти точку начала старения и проверить, совпадает ли она с началом жизни организма. Гарвардский биолог
В погоне за идеалом
Главная беда с исследованиями старения состоит в том, что сами исследователи не могут договориться о том, что это такое. Отсутствие нормального определения понятия «старение» порождает все остальные проблемы современной геронтологии: многообразие предлагаемых причин старения (которых, при большом желании, можно насчитать более трех сотен), споры о методах продления жизни, а также невозможность выяснить, является ли старение универсальным свойством, присущим всем живым организмам, или приобретенной стратегией.
Можно было бы, например, определить старение как переход из состояния молодости в состояние старости. Это бы заодно облегчило постановку экспериментов, например, в области продления жизни: можно было бы пробовать на подопытных животных какую-нибудь новую технологию и подсчитывать, какая доля и за какое время перейдет из категории молодых в категорию старых.
Но здесь возникает проблема границы. Опыт показывает, что большинство физиологических показателей изменяются непрерывно. Что бы мы не приняли за начало старости — будь то, скажем, появление какой-нибудь специфической болезни или просто конец репродукции — мы довольно быстро обнаружим, что ни один из этих признаков не возникает в одночасье. Даже плодовитость животные, как правило, не теряют одномоментно — они просто начинают приносить все меньше жизнеспособного потомства. А если так, то разумно ли причислять к молодым особь, которая все еще размножается, но рождает одного больного детеныша вместо десяти здоровых?
Если мы не можем провести четкую грань между молодостью и старостью, то есть не можем поймать момент, когда возрастные измерения достигают критических значений, то, зайдя с другой стороны, можно попробовать обозначить начало и конец старения. В таком случае мы могли бы определить старение как движение из точки А в точку В, где А — некоторое идеальное, полностью здоровое состояние, а В — естественная смерть. И если с конечной точкой все ясно, то по поводу начальной мы до сих пор ничего не знаем. Откуда вести отсчет возрастных изменений? Где искать неиспорченный старением идеал?

Судя по всему, если этот идеал и существует, то очень недолго. За какое бы определение старения мы не ухватились, оказывается, что сопровождающие его возрастные изменения возникают довольно быстро после того, как образуется новый организм. Если считать, например, что старение — это накопление поломок (в широком смысле этого слова), то приходится признать, что точечные мутации в ДНК появляются уже в первые дни после оплодотворения, когда зародыш только начинает дробиться (T. Bae et al.

Получается, что время появления множества признаков старения — ранний эмбриогенез. Но и эта оценка недостаточно точна и не позволяет ответить на все вопросы к феномену старения. Хотелось бы знать наверняка, где конкретно у него нулевая точка — от этого многое зависит в нашем понимании процесса. Если бы мы могли доказать, что процесс старения начинается одновременно с появлением (пусть даже внутри материнской утробы) нового организма, которым, например, можно считать оплодотворенную яйцеклетку —
Между началом и нулем
Почему мы вообще думаем, что начало старения может не совпадать с началом жизни? Если уже ясно, что первые «звоночки» возрастных изменений можно, пусть и в небольших количествах, найти на ранних стадиях эмбриогенеза, то что мешает решить, что они начинают накапливаться в тот момент, когда образуется первая клетка нового организма — зигота?
Сложности начинаются в тот момент, когда мы вспоминаем, что новая жизнь возникает не на пустом месте, а образуется из слияния двух клеток, принадлежащих достаточно долго живущим на этом свете организмам. Возникает логичный вопрос: куда в этот момент девается «накопленный возраст» родительских клеток? В том, что он должен исчезнуть, «обнулиться», нет никакого сомнения, — иначе каждое следующее поколение рождалось бы немного ближе к естественному концу, чем предыдущее, а все популяции организмов двигались бы к неизбежному вымиранию.
Здесь возможны несколько вариантов.
1. «Обнуление» происходит во время гаметогенеза.
Иными словами, пока весь организм стареет, изнашивается и копит поломки, где-то в его недрах теплится огонек вечной молодости, сконцентрированный в группе половых клеток,
Какие механизмы задействованы в поддержании этого огонька, мы пока не знаем (см. B. Zhang, V. Gladyshev, 2020.
Тем не менее, мы знаем, что возраст на «здоровье» конкретных половых клеток все же сказывается. Пожилые сперматозоиды копят в себе точечные мутации — следствие частых делений, а яйцеклеткам с возрастом все тяжелее сберечь в целости свои хромосомы. Но несмотря на это, дети пожилых родителей не наследуют их возраст напрямую. Те, кому удалось получить в наследство хромосомы без аномалий, не стареют преждевременно и не производят на свет преждевременно стареющих детей.
Это значит, что мы не можем считать половые клетки принципиально не стареющими и должны предположить, что в какой-то момент жизни им тоже необходима «перезагрузка» возраста.
2. «Обнуление» происходит в процессе оплодотворения.
Между слиянием оболочек двух половых клеток и образованием единого генома нового зародыша проходит не так много времени (например, у людей собственные гены зародыша начинают работать через несколько дней после оплодотворения), — но в этот короткий интервал успевает произойти множество внутриклеточных перестроек. Например, у человеческих зигот в это время меняются свойства мембраны: чтобы избежать повторного оплодотворения, заканчивается деление генетического материала яйцеклетки и перестраивается цитоскелет. Почему бы в этот момент не произойти еще каким-нибудь процессам, которые помогли бы справиться с накопившимся в половых клетках молекулярным мусором?
Что-то в этом роде, кажется, происходит при оплодотворении у нематод (см. K. A. Bohnert, C. Kenyon, 2017.
Похожие процессы удалось обнаружить и у

Поэтому однозначных аргументов в пользу того, чтобы поставить нулевую точку старения сразу до или после оплодотворения, у нас пока нет. Кроме того, некоторые другие процессы, которые можно было бы отнести к омоложению, после оплодотворения только начинаются.
3. «Обнуление» происходит в первые дни развития эмбриона.
Так, например, мы знаем, что после оплодотворения в клетках зародыша запускается
Кроме того, по меньшей мере у всех позвоночных и некоторых беспозвоночных (например, иглокожих и оболочников) за оплодотворением следует волна
У этого процесса есть простой функциональный смысл: поскольку гаметы являются дифференцированными клетками, то часть их генов плотно упакована, а информация, в них записанная, недоступна. Чтобы дать эмбриону доступ к тем генам, которые взрослому организму ни к чему, нужно снять с ДНК эпигенетические маркеры и распаковать ее обратно. И одновременно с этим деметилирование «обнуляет» биологический возраст клеток — если измерять его по еще одному популярному маркеру,
Гарвардский биолог Вадим Гладышев (

Правда, Гладышев допускает, что не все процессы омоложения могут происходить одновременно. В его концепции находится место всем вариантам, которые мы обсуждали выше: что-то происходит в половых клетках еще до оплодотворения, что-то «докручивается» в зиготе после него, что-то начинается уже в дробящемся зародыше. Поэтому нулевая точка может на практике оказаться целым нулевым периодом старения, особенным состоянием эмбриона.
В какой именно момент зародыш достигает этого состояния — вопрос пока открытый. Вероятно, его можно определить, если экстраполировать графики имеющихся у нас эпигенетических часов (рис. 5). Известно, например, что эпигенетические часы могут «засечь» первые признаки старения уже на 45-й день после зачатия (A. Hoshino et al., 2019.

Гладышев предполагает, что нулевая точка (или нулевой период) может лежать где-то между стадией

Фарингула же — это стадия, которая считается самой консервативной в развитии позвоночных, у человека ей соответствует период развития после нейруляции. В этот момент у зародыша уже сформирован план тела и начинают постепенно работать нервная и иммунная системы. В концепции Гладышева это переходный момент, когда «начало клеточной жизни» превращается в «начало жизни организма».
Время двигать ноль
Идея о том, что организм позвоночных проходит через ноль своей жизни где-то между бластулой и фарингулой, предполагает, что старение — универсальная черта многоклеточных. Сам Гладышев, впрочем, считает, что нестареющие многоклеточные тоже возможны — среди, например, кишечнополостных или губок — но считает их достаточно примитивными и едва ли не переходными формами между много- и одноклеточными (см. F. Galkin et al., 2019.
К этому утверждению возникает немало вопросов. С одной стороны, определение «нулевой точки» или «нулевого периода» не позволяет заключить, что в таком состоянии можно просуществовать достаточно долго. По крайней мере, в том, что касается деметилирования генома, мы знаем, что это довольно короткий промежуток времени (несколько дней) — вслед за ним сразу следует волна нового метилирования, которая «закрывает» обратно ненужные для развития зародыша гены. С другой стороны, не все ученые признают одноклеточных заведомо нестареющими организмами . Значит ли это, что существует несколько разных типов старения — «одноклеточное» (так, вероятно, могут стареть клетки зародышевой линии) и «многоклеточное» (так стареет сома, надстройка над половыми клетками), а также разные соответствующие им процессы омоложения? Или многоклеточным организмам приходится сочетать в себе несколько типов старения сразу?
В некотором смысле Гладышев отвечает и на этот вопрос. По его словам, модель «нулевой точки старения» не опровергает, а расширяет теорию одноразовой сомы. Нулевое состояние — это момент, когда нет разделения на сому и зародышевую линию. Это период, когда и сома, и зародышевая линия омолаживаются одновременно — прежде чем разделиться на стареющие и (практически) нестареющие клетки. И это то самое время, когда на старение сомы и зародышевой линии можно повлиять одновременно.
Не исключено, полагает Гладышев, что нулевая точка, из которой расходятся траектории старения сомы и половых клеток, не соответствует «абсолютному» биологическому нулю. Естественный отбор совершенно не обязательно должен благоприятствовать снижению этого нуля, поскольку последствия от появления на свет с ненулевым биологическим возрастом сказываются на здоровье организма сильно не сразу, чаще всего — уже после репродуктивного периода (не зря геронтолог Жуан де Магальяеш (

Такие предложения действительно время от времени звучат. Например, можно встретить идею дополнительно нарастить теломеры зародыша — поскольку их длина может и не иметь предельного значения, которое соответствовало бы биологическому «нулю». И некоторое время назад действительно удалось вывести мышей со сверхдлинными теломерами (M. Muñoz-Lorente et al., 2019.

Возможны и другие варианты манипуляций с зародышами. Например, не так давно оказалось, что у птенцов
Мы, конечно, понимаем, что в отношении человека все эти рассуждения пока могут носить только теоретический характер. Едва ли в ближайшее время кто-то всерьез начнет советовать беременным женщинам стимулировать свою щитовидную железу или тормозить развитие зародыша. Тем не менее, в будущем такого рода подход мог бы стать дополнением к другим стратегиям продления жизни. Все прочие методы, о которых сегодня идет речь, направлены скорее на то, чтобы затормозить изменения во взрослом организме. А снижение «биологического нуля» могло бы продлить «базовую» продолжительность жизни, тот изначальный «срок годности», который отмерен человеческому телу.
Другой вопрос — есть ли предел этому снижению, «абсолютный ноль старения», подобный абсолютному нулю температуры? Из биологических соображений следует, что он должен существовать — уже хотя бы потому, что можно представить себе клетку без единой «мусорной» молекулы и без единой эпигенетической метки на ДНК, которую дальше омолаживать уже некуда. Насколько далеко лежит сегодняшний «ноль» наших эмбрионов от этого умозрительного «идеального» состояния? Насколько сильно мы могли бы теоретически к нему приблизиться? Насколько это снижение могло бы продлить наши дни — и смог бы этот бонус компенсировать риски, которые неизбежно принесет с собой такое вмешательство?
На все эти вопросы пока нет однозначных ответов, нет сейчас и способа их теоретически вычислить. Однако уже понятно, что взаимосвязь между жизнью, рождением, старением и смертью куда сложнее, чем может показаться на первый взгляд.
Залишити коментар